硬皮病

　　在硬皮病的第一代亲属中，MHCⅡ型表达增强，例如HLA-DR1、DR3、DR5与硬皮病相关，据报道，抗局部同分异构酶(ScL-70)与HLA-DR5和抗着丝点抗体与HLA- DR1有关，提示HLA-分型与硬皮病的自身抗体和临床亚型相关。

　　而DR3代表肺纤维化发生率升高，DR52与广泛性皮肤硬化有关，B8与DR3的患者神经系统受累率升高，提示DR3、DR52和B8代表病情较重。

　　硬皮病的病因不明，可能与遗传，免疫，环境，血管病变及胶原改变等综，因素相关。

　　(一)免疫异常

　　硬皮病是一种自身免疫性疾病，常和其他系统性或器官特异性自身免疫病重叠，最常见的有系统性红斑狼疮、多肌炎，但也包括类风湿关节炎，干燥综合征;器官特异性自身免疫病如桥本甲状腺炎和原发性胆汁性肝硬化。多数这种硬皮病患者存在伴发疾病的临床特征和特异性的实验室异常，但不足以诊断第二种疾玻

　　(二)血管异常

　　硬皮病有广泛的血管病变，包括中动脉、小动脉、微动脉和毛细血管，偶有累及大动脉，使皮肤、胃肠道、肺、心、肾和指趾端动脉均受累，所以有人认为硬皮病是一种血管内皮病变的结果，即原发的血管损害为明显的内膜增生，细胞在其后中呈同心圆状排列，称内皮细胞纤维粘液性变。

　　Fleischmajer等用电镜检查发现，硬皮病患者毛细血管最早的改变是内皮细胞之间出现大的裂隙，这些裂隙可使血浆外渗到细胞外基质中，从而在特征性纤维化期之前引起早期水肿。

　　在裂隙发生之后，细胞肿胀，继而破坏，细胞器被释放到管腔内，结果引起毛细血管阻塞。这种反复的内皮细胞的破坏引起了基板的复制，每一基板层相当于一个内皮细胞再生的残余物。

　　(三)胶原代谢异常

　　无论是形态学和生化学均提示硬皮病患者皮肤和内脏纤维化均是胶原组织过度增生的结果。硬皮病临床上最显著的特征是皮肤增厚和严重变硬。皮肤结构的稳定性几乎完全依赖于纤维胶原蛋白，胶原的质和量的改变引起硬皮病的症状和体征。

　　硬皮病患者，皮下组织和汗腺周围组织的脂肪被胶原所代替。Fleischmajer指出在光学显微镜下检查，由于束间间隙缩小，真皮显示紧密的结缔组织和胶原呈粗大的束状，毛状体染色着色正常，而皮下脂肪的玻璃样变的结缔组织毛状体染色轻度着色，呈细纤维组成，两者可以鉴别。

　　电镜下，真皮上部为紧密集结的胶原原纤维。正常情况下，这些原纤维直径为900~1100?，横纹周期为640 ?。在真皮下部和皮下组织里含有大量的，纤细的胶原原纤维，直径为200~400 ?，横纹周期正常。还有一些呈双分布的区域，其原纤维直径为350~950 。

　　在脂肪小梁里，除直径为200~400 ?的原纤维外，还有一些界限清楚、直径100 ?、无明显横纹周期的原纤维区，因此在真皮上部可见到由正常的成熟胶原组成的区域，而真皮下部和皮下组织则由未成熟的胶原所取代。

　　实验证明，在皮下组织的玻璃样变区域里，大量的成纤维样细胞摄取大量的3H脯氨酸。这一发现同电镜下所见的相关性，说明皮下组织的成纤维细胞参与合成胶原，因为脯氨酸是结合在蛋白质上，而不是结合在胶原上。

　　硬皮病患者尽管胶原的浓度是正常的，但胶原有净增并与皮肤的增加直接成正比。净增可能是由于成纤维细胞合成胶原的速度加快。主要因为菌1、脯氨酸水解酶的活性增加，2、从硬皮病患者所得的活检同正常对照所得的活检相比，其皮肤胶原中放射性脯氨酸的结合和有效放射性的羟脯酸的合成加速。

　　胶原净增的另一原因可能是产生胶原速度正常的成纤维细胞，其负反馈机制有缺陷。这就说明了尽管胶原产生的速度正常，但胶原蛋白仍然净增。

　　Perlish发现，来源于受累部位的成纤维合成胶原的速度等于或小于从邻近的未受累部位的成纤维细胞。显然，在硬皮病患者，成纤维细胞胶原合成的速度有差异。有人认为硬化中心部位细胞可能无活性或代谢受到抑制，这些细胞不能合成蛋白事胶原而边缘的细胞则有合成胶原的合性，这样就可解释病变活动时，斑块直大的原因。

　　有人还证明受累真皮下部的成纤维细胞积聚胶原比受累真皮上部的成纤维细胞明显增多，作者认为成纤维细胞合成胶原速度的不同与硬皮的不同与硬皮病期有关，或与5-羟色胺有关，因为类癌综合征患者常发生腹膜后组织、肺、胸膜及心肌纤维化，同时有5-羟色胺代谢障碍。

　　Houpt发现硬皮病患者有色氨酸代谢异常，尿中犬尿酸原，羟犬尿酸原，犬尿酸及N-a-乙酰犬尿酸原排泄增加，系癌者缺乏犬尿酸原羟化酶所致，也有人认为与组织内镁离子缺少有关，因为色氨酸代谢所需的酶是由镁离子激活的。

（实习编辑：郭婷婷）