上世纪八九十年代，胃癌一直是我国死亡率居首位的恶性肿瘤，晚期胃癌患者 5 年生存率不足 10%。控制肿瘤重在预防，肿瘤的预防包括一级预防(病因预防)、二级预防(“三早”预防)和三级预防(治疗失败的预防)，但对胃癌缺乏有效的预防措施。

　　对于胃癌这样一个涉及多阶段、多步骤、多基因的肿瘤，我们必须采用多靶点联合、系统预防的策略。

　　(APC：结肠腺瘤性息肉病基因;RunX3:一种抑癌基因;Survivin：一种凋亡抑制因子;AKT：蛋白激酶B ;XAF-1：X染色体连锁凋亡抑制蛋白相关因子1;CIAPIN1：细胞因子诱导凋 亡阻遏物-1;ZNRD1：锌带蛋白基因;Nm23：一种抑制肿瘤转移的基因;Rhoc：Ras相似蛋白C;p75NTR：神经生长因子受体)

　　与胃癌预防相关的四条线索

　　我们的研究思路是：系统深入鉴定和研究胃癌发生发展不同阶段影响恶性表型的相关分子及其作用机制，从中找出胃癌进程中的关键节点，有针对性地制定出一条合理可行的胃癌预防途径。

　　经过二十余年的研究，我们与香港大学合作发现了调控胃癌凋亡、增殖、转移、血管生成和多药耐药等表型的5 个分子群，从中梳理出了四条与胃癌预防相关的重要线索。

　　1. 幽门螺杆菌(Hp)感染

　　Hp感染虽是胃癌最重要的病因，但根除 Hp 是否能预防胃癌还不清楚。由于 Hp感染 与胃癌发生的关系是否满足科克(Koch)定律中“根除病原致疾病消退”的标准尚未被证实，因而根除Hp 在胃癌一级预防中的地位一直备受质疑。

　　2. 化学抑制剂

　　长期以来，基因治疗在有效性和安全性方面尚不确定，因而化学抑制剂可能是胃癌二级预防的首选。

　　已知胃癌相关分子很多，但拥有相应抑制剂者极少。环氧合酶2(COX-2)与胃癌关系密切，其抑制剂非类固醇类抗炎药(NSAID)已在临床广泛使用。但NSAID能否预防胃癌以及 COX-2 在其中的地位还不清楚。

　　3. MG7抗原(MG7Ag )

　　早期诊断是二级预防的关键，但早期诊断胃癌尚无有效的手段。传统肿瘤标志物CA125等诊断早期胃癌的敏感性不足10%，而内镜普查策略在日本被证实花费巨大且效果欠佳。

　　MG7Ag 是我们发现的胃癌特异性抗原，其表达阳性的萎缩性胃炎患者胃癌发生危险明显增加，这强烈提示检测MG7Ag有助于胃癌的早期诊断，但这一推测尚须大规模人群研究来证实。

　　4. 多药耐药(MDR)

　　MDR是导致绝大多数胃癌化疗失败的原因，目前缺乏有效预防MDR发生的手段。国内外已相继发现多种与肿瘤 MDR 相关的分子，但仍远不能完全解释胃癌的 MDR 现象。

　　继续深入探讨胃癌 MDR 的分子机制和研究逆转MDR的有效手段将有助于对化疗失败的预防。

　　胃癌预防的“三级四步”法

　　经大量研究，我们认为预防胃癌可采用以下“三级四步”法。

　　1. 根除Hp可作为胃癌的一级预防策略

　　我们通过对1630例患者进行近10年的大规模现场干预证实，Hp尤其是 CagA+亚型感染是胃癌的病因，可作为一级预防的靶点，根除 Hp 可减少人群中37%的胃癌发生。该结果已引起国内外同行的关注，成为国内外5项诊治共识的制定依据。

　　2. NSAID可用于胃癌的化学预防(二级预防)

　　NSAID预防胃癌的作用机制在于其抑制 COX-2、阻断血管生成，还在于其可抑制Hp感染和诱导癌细胞凋亡。

　　3. MG7Ag可用于监测癌前病变(二级预防)

　　我们在3400例患者中将MG7Ag用于监测胃癌癌前病变，研究持续10年。结果显示，采用MG7Ag对癌前病变进行监测的胃癌预测值较对照组高40倍，预测时间提前5年。因此，MG7Ag可作为胃癌预警的早期标志物，用于胃癌的二级预防。

　　4. 针对胃癌多药耐药发生相关分子群的三级预防

　　我们发现了与胃癌相关的分子群，登录了 31个新基因，阐明PrPc、ZNRD1、CacyBp等14 个分子对耐药的调控机制，研制出可逆转耐药的4个单抗和 8个拮抗肽，为胃癌的三级预防奠定了基础。

　　结语

　　通过这些研究，我们逐步确立了有特色的胃癌“三级四步”序贯预防策略，并对其进行了大规模推广和应用，证明可有效降低胃癌的发生率和死亡率。

　　随着生命科学与生物医药各个领域的发展，相信不远的将来就会有特异性更强的筛查手段和更有效的预防方法问世。

（实习编辑：黄绮娟）